高尿酸血癥腎?。℉N）是一種全球性代謝性疾病，其特點(diǎn)是尿酸（UA）代謝功能障礙，導(dǎo)致高尿酸血癥（HUA）和腎小管間質(zhì)纖維化（TIF）。鈉依賴(lài)性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）抑制劑達(dá)格列凈（dapagliflozin）在降低慢性腎臟?。–KD）患者血清 UA 水平方面具有潛力，但其對(duì) HN 的保護(hù)作用仍不確定。2024年8月20日，Hongtu Hu等作者在Cell Reports Medicine在線發(fā)表題為”The SGLT2 inhibitor dapagliflozin ameliorates renal fibrosis in hyperuricemic nephropathy“的研究論文（DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101690），論文表示SGLT2抑制劑達(dá)格列凈能夠改善高尿酸血癥腎病的腎纖維化。
論文作者通過(guò)對(duì)患者、HN 小鼠和 UA 刺激的 HK-2 細(xì)胞進(jìn)行組織學(xué)、生化和轉(zhuǎn)錄組分析，研究了 HN 的功能、病理和分子變化。研究結(jié)果表明，尿酸誘導(dǎo)腎小管功能障礙和纖維化活化，而達(dá)格列凈能顯著緩解這種情況。轉(zhuǎn)錄組分析確定了雌激素相關(guān)受體 α (ERRα，武漢研錦提供)，它是 HN 中一個(gè)下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子。ERRα基因敲除小鼠和ERRα表達(dá)的HK-2細(xì)胞表現(xiàn)出抗UA性，而抑制ERRα?xí)觿A效應(yīng)。達(dá)格列凈靶向ERRα，激活ERRα-OAT1軸，從而增強(qiáng)尿酸的排泄并降低TIF。此外，達(dá)格列凈還能改善非 HN CKD 模型中的腎纖維化，從而強(qiáng)調(diào)了ERRα-OAT1 軸在 HN 和 CKD 中的治療意義。考慮到達(dá)格列凈對(duì)ERRα的潛在介導(dǎo)作用，作者還進(jìn)行了分子蛋白對(duì)接分析，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈與ERRα之間存在強(qiáng)大的結(jié)合相互作用。(武漢yangene可承接分子對(duì)接，虛擬篩選，分子動(dòng)力學(xué)模擬等業(yè)務(wù))
為了進(jìn)一步研究ERRa是否是達(dá)格列凈的直接靶標(biāo)，作者后續(xù)通過(guò)采用ERRα蛋白進(jìn)行了SPR、MST等實(shí)驗(yàn)進(jìn)行佐證。（SPR、MST、ERRα蛋白由武漢yangene提供）表面等離子體共振SPR和微量熱泳動(dòng)MST分析表明，達(dá)格列凈與ERRα蛋白之間具有很強(qiáng)的親和力，其親和力常數(shù)為1.99*10-6 M和6.99*10-7 M(圖K和L，實(shí)驗(yàn)由武漢研錦提供)。
基于上述關(guān)于上調(diào)ERRα的有益影響的發(fā)現(xiàn)，作者轉(zhuǎn)染了腺相關(guān)病毒ERRα（AAV-ERRα），研究它是否能保護(hù)TECs和HK-2細(xì)胞免受UA誘導(dǎo)的損傷。與達(dá)格列凈治療結(jié)果一致，ERRα的過(guò)表達(dá)導(dǎo)致兩種UA暴露細(xì)胞中aSMA和FN1的熒光和灰度顯著降低，表明其具有有效的抗纖維化作用；TEM分析也顯示UA + AAV-ERRα組線粒體損傷明顯修復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)共同突顯了達(dá)格列凈通過(guò)靶向ERRα在暴露于UA的TECs和HK-2細(xì)胞中抗損傷和抗纖維化作用的調(diào)控機(jī)制。總之，研究已經(jīng)確定了達(dá)格列凈促進(jìn)UA排泄到腎小管管腔的機(jī)制。這種效果是通過(guò)靶向ERRα-OAT1軸實(shí)現(xiàn)的，隨后導(dǎo)致血清UA水平降低。值得注意的是，UA水平的降低在緩解HN和非HN CKD的TIF中起著關(guān)鍵作用。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)有助于深入了解使用達(dá)格列凈治療非糖尿病性腎臟疾病的潛在方法。
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